Трансплантация стволовых клеток внутриутробно при альфа-талассемии

Стефани присоединилась к Drug Discovery News в качестве помощника редактора в 2021 году. В 2019 году она получила докторскую степень в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе и писала статьи для журнала Discover Magazine,...

Когда будущие родители встречаются с Билли Лианоглу, консультантом по генетическим вопросам Калифорнийского университета в Сан-Франциско (UCSF), они зачастую впервые слышат об альфа-талассемии. Рецессивное генетическое заболевание возникает в результате удаления генов, кодирующих альфа-глобин, жизненно важный компонент гемоглобина как плода, так и взрослого человека.

Эти плоды заболевают во время беременности. Когда [они] не производят работающие эритроциты, у плода возникает гипоксия. У них нет кислорода. Кислород не поступает в развивающиеся кости и ткани. – Билли Лианоглу, Калифорнийский университет, Сан-Франциско

Здоровые люди обычно имеют четыре копии гена альфа-глобина — две от мамы и две от папы. Если у человека отсутствует одна или две копии гена, он выглядит вполне здоровым, но у него легкая анемия. Отсутствие двух генов альфа-глобина действительно обеспечивает защиту от малярии, поэтому наличие делеции альфа-глобина часто встречается в местах, где малярия является эндемической, включая Африку, Юго-Восточную Азию, южный Китай, Ближний Восток и некоторые районы Средиземноморья (1). Но если у плода отсутствуют все четыре гена альфа-глобина, он не может вырабатывать функциональный гемоглобин.

«Часто, когда семьи получают этот диагноз, первое, что они слышат от своих поставщиков, — это смертельное заболевание», — сказала Эмма Канепа, менеджер программы клинических испытаний в UCSF и одна из коллег Лианоглу.

Однако снабжение плода рабочими эритроцитами может предотвратить этот результат. За последние тридцать лет или около того врачи все чаще вводят плодам с альфа-талассемией здоровые эритроциты посредством внутриутробных переливаний (IUT), что позволяет им дожить до рождения. Но не все врачи знают об этом варианте лечения, и многие из них беспокоятся о том, как IUT может повлиять на будущее развитие ребенка. Более того, IUT лечит только симптомы альфа-талассемии; когда дети рождаются, им все равно необходимо ежемесячное переливание крови до конца жизни.

Обладая опытом в области медицины материнства и плода и, в частности, альфа-талассемии, исследователи из UCSF и их сотрудники создали реестр пациентов с альфа-талассемией для изучения долгосрочных последствий IUT. Основываясь на успехе IUT в лечении плодов с альфа-талассемией, они приступили к революционному клиническому исследованию, чтобы попытаться вылечить альфа-талассемию, пока плод еще находится в утробе матери, что потенциально революционизирует то, что значит лечение заболеваний плода.

Еще до того, как у эмбриона появляется сердце, которое его перекачивает, примитивные эритроциты, состоящие из эмбрионального гемоглобина, переносят кислород в развивающиеся ткани и обратно. Этот ранний гемоглобин, состоящий из двух зета- и двух эпсилон-субъединиц глобина, имеет более высокое сродство к кислороду, чем взрослый гемоглобин (2). Это гарантирует, что эмбрион получает достаточно кислорода от эритроцитов матери, чтобы вырасти здоровым плодом.

После первых восьми недель беременности фетальный гемоглобин — по две субъединицы альфа- и гамма-глобина каждая — заменяет эмбриональный гемоглобин. При альфа-талассемии, когда нет субъединиц альфа-глобина, которые могли бы сотрудничать с гамма-глобином, субъединицы гамма-глобина прикрепляются друг к другу группами по четыре человека, образуя нефункциональную форму гемоглобина, называемую гемоглобином Барта (3).

«Он имеет бесконечное сродство к кислороду, что означает, что он связывает кислород и никогда не отпускает его, поэтому ткани никогда не получают кислород», — сказал Эллиот Вичинский, гематолог и руководитель Центра серповидно-клеточной анемии и талассемии Северной Калифорнии в детской больнице Бениофф UCSF в Окленде. «Очень редко кто-то доживает до рождения без вмешательства, а те, кому это удается, часто страдают от необратимого гипоксического повреждения».